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利用干细胞疗法治疗脊髓损伤进展梳理
  发布时间:2017/8/28  点击:1303

当皮肤上有伤口时,因为存在皮肤干细胞,它很快能再生皮肤细胞、愈合伤口。

当口腔黏膜出现伤口时,由于存在口腔粘膜干细胞,它也能够很快通过再生而愈合,完全恢复它的初始状态,而且愈合时间只需几天,跟人的年龄无关。

但是成年人的神经系统在脊髓损伤后很难自我修复。这也不同于发育中的大脑和非哺乳动物,因为它们在遭受严重损伤后能够修复和再生。

脊髓损伤(spinal cord injury)是一种较为常见的、但是后果严重的外伤。数据显示,我国每年脊髓损伤的患者人数超过12万人。脊髓损伤通常会造成受伤部位以下部分或全部瘫痪,使患者终身残疾。 高位损伤,如颈椎受伤患者生活无法自理,给患者及其家庭带来严重的负担。

尽管先后尝试后将神经干细胞移植入受损脊髓,并给模式动物服用药物来控制分化的细胞类型,效果虽然显著,但是仍需进一步改进而且当在人类身上进行移植时效果如何尚未可知。

不过研究人员先后发现在脊髓中发现不同的干细胞类型:髓腔膜干细胞/祖细胞和放射状神经胶质细胞,为人类利用干细胞治疗提供新的希望。

相信随着人类对生物机理的认识越来越深刻,再结合体育锻炼和施加药物等辅助治疗,人类一定会在将来某一天找到一种理想的干细胞治疗方案。

 

 

1.干细胞疗法改善瘫痪患者运动功能

近日,美国生物技术公司Asterias Biotherapeutics公布了其针对脊髓损伤的新型干细胞疗法AST-OPC1在6名完全瘫痪的患者中的1/2a期临床试验的最新数据。

这些患者在接受了1000万个细胞注射9个月后,其中3名患者的手臂、手掌和手指运动功能出现明显的进步。

AST-OPC1在该试验中也展现了良好的安全性,没有出现任何严重副作用。

这些数据在波士顿举行的国际干细胞研究学会(International Society for Stem Cell Research)2017年会上得到了公布。

Asterias公司开发的新型干细胞疗法AST-OPC1是一种由人胚胎干细胞分化而来的少突胶质细胞前体细胞。动物实验发现,这种前体细胞能够在脊髓受伤部位发挥多种修复作用,包括分泌神经营养因子、促进血管形成以及刺激神经轴突上的髓鞘再生。在脊髓损伤的动物模型中,AST-OPC1能够有效改善四肢的运动功能。

正在进行的代号为SCiStar的1/2a期临床试验是一项开放标记的单臂试验,共测试三种不同剂量的AST-OPC1细胞。试验对象是颈椎第5到第7节(C5-C7)受伤患者,在受伤后的第14到30天之间接受治疗。此次数据中包括的6位患者均为严重受伤患者,受伤部位以下既无运动功能,也无感觉,他们接受了中间剂量,也就是1000万个细胞注射。

这项试验的主要终点是接受治疗后1年内的安全性,到目前为止,还没有出现任何严重副作用。试验的次要终点是使用脊髓损伤神经分类国际标准(ISNCSCI)对患者的运动功能进行评估。之前的研究显示,颈椎受伤后瘫痪的患者,如果至少一侧上肢功能出现ISNCSCI两个级别以上的改善,就意味着他们能够恢复包括进食、更衣和洗澡在内的基本日常生活能力,这对于患者的日常护理来说是一个显着的改变。在这6名患者中,9个月时有3名患者(50%)至少一侧的上肢功能达到了两个级别的改善,比6个月时的2人增加了1人。历史数据显示,在这类患者中,受伤后12个月仅有29%的患者能达到两个级别的改善。此外,所有患者的上肢运动评分平均值在9个月时也比6个月时有明显的进步。


2.神经干细胞疗法或有望治疗机体脊髓损伤

近日,来自卡塔尔、美国、埃及等多个国家的研究人员通过研究发现,在注射神经干细胞的数个月后,大鼠损伤的脊髓结构就会表现出组织再生的迹象;来自卡塔尔大学生物医学研究中心的研究者Hany Marei表示,据估计,全球大约有250万人会因多种类型事故和跌落而患上脊髓损伤,我们还需要进行更多研究来调查干细胞在治疗包括脊髓损伤等多种类型神经疾病上的潜力。

研究小组从大脑嗅球结构中分离到了特殊的神经干细胞,这些干细胞能够特异性地分化成为神经组织,当患者进行手术分离脑部肿瘤期间研究者就能够从患者大脑中分离出嗅球结构;这项研究中,研究者首先对神经干细胞进行遗传工程化操作使其携带一种能够在显微镜下发荧光的蛋白,随后对这些干细胞进行培养,他们发现这些干细胞能够分化成为多种类型的神经系统细胞。 

接下来研究者将这些干细胞注射到脊髓被切断的大鼠机体中,随后对大鼠损伤区域的组织样本进行定期检测(一直持续到第八周),研究者将未接受干细胞注射大鼠的研究结果、接受干细胞注射的大鼠的相关研究、以及接受假手术(并没有完全切除脊髓)的大鼠的研究结果进行对比,在对照组中他们并未观察到任何组织恢复的迹象;然而在接受神经干细胞注射的损伤大鼠机体中研究者发现,这些干细胞能够分化为三种类型神经细胞:少突神经胶质细胞、星状细胞以及神经元细胞;星状细胞主要负责产生保护神经细胞的保护性髓鞘结构;同时研究者还发现这些大鼠并没有任何免疫排斥的迹象。

然而在损伤导致后肢运动瘫痪的大鼠中研究者也并未观察到任何功能恢复或改善的迹象。本文研究结果表明,在脊髓损伤位点注射干细胞能够帮助产生相对正常的神经元细胞以及其它神经组织元件,但后期他们还需要进行更为深入的研究来促进机体运动能力的恢复;最后研究者Marei说道,其中一种可能性就是,八周时间(本文研究的上限)或许并不足以帮助恢复损伤的神经束和神经回路。


3.PNAS:新发现可有助于修复脊神经损伤

来自Gladstone研究所的研究者们利用人体的干细胞创造出了一种特殊的神经元,这类神经元具有修复脊髓神经损伤的能力。

这些被称为"V2a"的神经元能够在脊髓中传递信号,进而帮助控制运动。当研究者们将细胞移植到小鼠的脊髓中后,这些神经元能够快速生长并与已有的细胞结合。

 

 

V2a神经元依赖于大脑向脊髓传递的信号,进而能够与运动神经联系控制肢体的运动。该类神经元的损伤会导致大脑与肢体之间的联系的缺失,进而导致瘫痪的发生。

在目前的这项研究中,研究者们首次成功地分化得到了V2a神经元细胞。通过将一种化合物"鸡尾酒"缓慢地与干细胞混合培养之后,这些细胞能够分化成为形成V2a神经元的前体细胞。通过调节不同化合物的比例,研究者们优化了其培养方案,创造了大量的V2a间质神经元细胞。


4.神经再生胶原支架+干细胞,治疗脊髓损伤新希望!

戴建武再生医学团队早前发现了脊髓损伤微环境能够抑制神经干细胞定向神经元分化(Wang et al., PLoS One, 2008)。

随后戴建武团队研制了能诱导神经干细胞向神经元分化的胶原支架,并证实其在脊髓损伤大鼠体内可以诱导移植的外源神经干细胞向神经元分化 (Li et al., Biomaterials, 2013)。最近,戴建武组研究团队发现通过控释技术建立的智能神经再生胶原支架在大鼠脊髓损伤区明显促进内源性神经元发生和运动功能恢复(Fan et al., Acta Biomaterialia, 2017)。同时,他们发现该智能神经再生支架还能结合移植的神经干细胞使其最大限度地保留在损伤区域内,避免了细胞的扩散(Xu et al., Advanced Healthcare Materials, 2017,封面文章)。

团队与天津武警医院和湘雅医院进行合作,动态分析了大鼠和比格犬脊髓损伤后内源神经干细胞的激活和迁移特征,并将智能神经再生胶原支架移植到急性及陈旧性脊髓全横断损伤的比格犬模型之中,均能有效促进脊髓损伤区内神经元的发生、成熟、神经纤维再髓鞘化、突触形成及犬行为学恢复。该研究结果表明通过重塑脊髓损伤微环境来引导内源性神经元的发生可以有效促进脊髓损伤动物的功能恢复(Li et al., Biomaterials, 2017;Li et al., Scientific Reports, 2017)。

基于以上一系列研究,团队系统描述了脊髓损伤后内源神经干细胞的激活和迁移特征;并证明引导神经干细胞定向神经元分化形成神经桥接是脊髓损伤再生修复的主要机制,为神经再生胶原支架的临床转化提供了理论支持。

戴建武再生医学团队于2015年1月在国际上首次开展了神经再生胶原支架移植治疗陈旧性完全性脊髓损伤的临床研究,术中首次清理了瘢痕组织并移植了神经再生胶原支架,首批5例患者经过1年的安全性评估未发现与瘢痕清理和神经再生胶原支架移植相关的不良反应(Xiao et al., Sci China Life Sci, 2016)。他们开展的首批4例急性完全性脊髓损伤患者术后均出现运动功能改善。在完全性陈旧性损伤患者中,同样发现部分患者出现感觉功能和运动功能的改善以及神经传导的恢复(Zhao et al., Cell Transplantation, 2017)。

戴建武研究员认为,脊髓损伤术后内源神经干细胞的激活、迁移及分化是脊髓损伤修复的重要步骤,该机理同样适用于其它组织器官的再生修复。

 

5.Science:揭示脊髓准确发育的机制

在一项新的研究中,来自英国弗朗西斯-克里克研究所、奥地利科学技术学院和瑞士洛桑联邦理工学院的研究人员报道,在正在发育的小鼠胚胎内,注定要变成神经细胞的神经祖细胞(neural progenitor cell, NPC)利用两种不同的从脊髓相对的侧边(腹侧和背侧)进行扩散的形态发生素(morphogen)信号准确地测定它们的位置。基于此,它们转化为正确的神经细胞类型。相关研究结果发表在2017年6月30日的Science期刊上。

这些研究人员发现这两种起源自体内腹侧和背侧的信号水平影响发育中的神经细胞的基因活性。基于早期发育中的这种基因活性,这些神经祖细胞转化为脊髓中某个位置的正确的神经细胞类型。


6.PLoS Med:移植神经干细胞有望治疗脊髓损伤

Jun Yan等人于2007年2月发表论文证实移植到大鼠受损脊髓中的人神经干细胞存活下来,并进行生长,在某些情况下还与大鼠自己的脊髓细胞形成连接,这就推翻了长期坚持的脊髓不能允许神经修复的观念。

在约翰斯·霍普金斯实验室里,研究人员给麻醉的大鼠施加不同程度的脊髓损伤产生损伤病灶或者杀死运动神经元或者进行假手术(sham surgery)。他们改变实验条件来观察脊髓损害的存在与否对人干细胞移植物的存活和成熟有影响。在产生损伤病灶或假手术两周之后,他们注射人神经细胞到每只大鼠脊髓的左侧。

注射三周之后,研究人员证实一些移植细胞分化成支持性细胞,而不是神经细胞,但是大多数移植细胞都变成成熟的神经细胞。高功率显微镜检查显示这些神经细胞与大鼠自己的脊髓细胞之间出现连接。但是这种连接是否能传递神经信号让大鼠重新行走,研究人员仍不清楚。

注射三周之后,他们发现人细胞数量是注射进受损脊髓时的3倍多,这就意味着它们不仅存活下来,而且至少分裂两次形成更多的细胞,此外它们不仅在初始注射区域附近生长,也迁移到一个更大的脊髓区域。


7.PNAS:揭示netrin-1排斥干细胞到达脊髓损伤位点

Audrey Petit等人于2007年11月发表论文证实在成年人脊髓损伤后脊髓中干细胞迁离损伤位点的原因:netrin-1特异性地排斥干细胞远离受损位点,因而阻止干细胞分化补充神经细胞,从而为利用干细胞重构损伤脊髓迈出第一步。

既然干细胞具有发育成不同细胞类型的潜力,人们已经知道脊髓中存在干细胞,但是它们为何不能再生受损的神经系统呢?

令人吃惊的是,研究发现,这些干细胞在脊髓受损后不是移向受损位点,而是迁离受损位点,那么是什么信号指示它们离开呢?

通过的是众多蛋白质,研究人员最终鉴定出一种关键性分子netrin-1,在脊髓受损后,它能导致脊髓中的干细胞采取这种迁移模式。在发育中的神经系统里,netrin-1作为一种排斥性或吸引性信号,知道神经细胞到达它们合适的目的地。而在成年人脊髓中,netrin-1特异性地排斥干细胞远离受损位点,因而阻止干细胞分化补充神经细胞。当阻断netrin-1的功能,这些成体干细胞(adult stem cells)保持在受损位点。

这是理解修复受损脊髓所需的分子机制中的关键性第一步,为人们找到潜在性的治疗方法提供一个新的作用靶标。


8.Stem Cells:发现脊髓新修复其损伤的髓腔膜干细胞/祖细胞

新研究已发现脊髓中的髓腔膜干细胞/祖细胞(ependymal stem/progenitor cells, epSPCs),在实验室进行动物移植测试时,能够修复与脊髓损伤相关联的瘫痪。脊髓损伤后,epSPCs进行增殖,并被招募到特异性的损伤区域。当动物进行epSPCs移植后,它们在对遭受脊髓损伤的动物中再生速度要比健康的对照动物快10倍。

当损伤区域形成损伤灶(lesion)时,epSPCs这种再生机制得到激活。带有损伤灶的实验动物接受接受epSPCs移植时,这些干细胞更有效地分化为所需的寡树突胶质细胞和其他细胞类型来恢复神经元功能。

成年人脊髓中这些干细胞的存在暗示着人们可能利用干细胞相关联的机制来修复人脊髓损伤。人体拥有一些工具来修复受损的脊髓。人类需要成体干细胞和胚胎干细胞来理解人体,并将这种知识应用于再生性医学当中。人们还需进一步更加细节化地研究人体内的机制,这样干细胞才能被更好地动员起来治疗脊髓损伤。


9.JCI:丙戊酸可促进移植的神经干细胞分化为神经元

正在进行的代号为SCiStar的1/2a期临床试验是一项开放标记的单臂试验,共测试三种不同剂量的AST-OPC1细胞。试验对象是颈椎第5到第7节(C5-C7)受伤患者,在受伤后的第14到30天之间接受治疗。此次数据中包括的6位患者均为严重受伤患者,受伤部位以下既无运动功能,也无感觉,他们接受了中间剂量,也就是1000万个细胞注射。

日本奈良先端科学技术大学的研究人员利用模式小鼠进行的研究可能有望采用神经干细胞(neutral stem cells, NSCs)来治疗遭受严重性脊髓损伤的个人。

在这项研究中,遭受脊严重性髓损伤的小鼠接受NSCs移植,同时服用一种治疗癫痫的药物丙戊酸(valproic acid)。丙戊酸促进NSCs分化为神经元,而不是神经胶质细胞(glial cells)。这种结合治疗导致小鼠后肢运动功能得到极大恢复。研究人员希望利用这种方法操纵移植过来的NSCs的命运,比如通过服用丙戊酸让它们分化为神经元,能够开发为一种有效地治疗严重性脊髓损伤的医学技术,若想要推广到人的话,在此之前还需进一步的研究。


10.Cell Stem Cell:在脊髓中发现一类新的干细胞---髓腔膜细胞

人们希望对脊髓和大脑的损伤有朝一日利用能够分化为不同细胞类型的干细胞进行治疗。人们在成年人神经系统大部分地方都找到干细胞样细胞(stem cell-like cells),尽管仍不清楚它们多大程度上造成新的功能性细胞形成。

来自法国和日本的研究人员相互合作,研究成果发表在《Cell Stem Cel》杂志上,表明干细胞和几种其他细胞类型如何造成小鼠新脊髓细胞的形成,而且在遭受创伤后,这种情形如何急剧变化。

研究人员在脊髓中鉴定出一种干细胞类型,即髓腔膜细胞(ependymal cell)。他们证实这些细胞在健康脊髓中是失活的,它们主要是通过更多成熟细胞的分裂而产生的。当脊髓损伤时,这些干细胞被激活,成为新细胞的主要来源,它们产生形成瘢痕组织的细胞以及一种支持细胞类型---脊髓发挥功能的一个重要组分。研究人员还证实在骨髓损伤后,某种称作星形胶质细胞(astrocytes)的成熟细胞产生大量瘢痕形成细胞(scar-forming cells)。

这些干细胞对损伤的脊髓有着一定程度的正面影响,但是还不足以让脊髓功能得到恢复。那么是否可以找到一些药用化合物刺激它们形成更多的支持细胞以便使得脊髓遭受创伤后功能性恢复得到改善。


11.J Neurotraum:阻断RhoA蛋白可促进受损的脊髓组织愈合和恢复

神经病理性疼痛是由于脊髓损伤造成的,经常与表达水平增加的RhoA相关联。当脊髓损伤后,蛋白RhoA表达水平增加,而RhoA能够阻止通过脊髓传递信号的神经细胞再生,从而阻止受损脊髓组织愈合。

来自凯克协作神经科学中心(W.M. Keck Center for Collaborative Neuroscience)和Quark医药公司(Quark Pharmaceuticals Inc.)的科学家们开发出一种化学合成的siRNA分子,然后采取一种类似于脊椎穿剌(spinal tap)的方法,将这些siRNA分子注射入实验室大鼠受损脊髓中,能够降低蛋白RhoA的产生,允许神经细胞的再生,从而改善受损的脊髓组织愈合和恢复。

由于目前还没有用于治疗早期脊髓损伤的药物获得审批,Quark医药公司基于这一发现,正在制定一个药物开发计划来治疗脊髓损伤和神经病理性疼痛。


12.PLoS ONE:发现一类新的脊髓干细胞---放射状神经胶质细胞

来自英属哥伦比亚大学(University of British Columbia)、蒙特利尔神经学研究所、麦吉尔大学医院和美国西雅图艾伦脑科学研究所( Allen Institute for Brain Science )的研究人员利用艾伦脑科学研究所开发的在线艾伦脊髓图谱(Allen Spinal Cord Atlas)---一种精细描述的整个小鼠脊髓全基因组的基因表达图谱---拓宽搜索,接着沿着小鼠脊髓外边缘这一不同寻常的位置发现了神经干细胞基因表达,进一步分析后发现在该位置上存在一种全新的细胞类型,即干细胞样放射状神经胶质细胞,能够作为神经干细胞发挥作用,也可能在脊髓损伤和诸如括多发性硬化症和肌肉萎缩性侧面硬化病之类的脊髓疾病中起着重要作用。

 

  

放射状神经胶质细胞(radial glial cells, RGCs)的一大特征就是较长的突出部分,而且这些突出部分能够延伸到大脑组织。这些由RGCs组成的长链是一个潜在性希望的修复网络,再因为它们所处的独特位置,可能将它们激活来帮助人们从脊髓损伤或脊髓疾病中恢复过来,同时也能确保副作用最小化。当有机体处于胚胎阶段时,RGCs有助于构建大脑和脊髓,在数量上远远超过脊髓中的其他潜能性干细胞,也就更容易获得。但是由于某些原因,它们在成年人中不能被非常有效地再激活,解决之道就是找到一种刺激它们的方法,当需要时它们能重新发挥产生新的神经细胞的作用。

之前人们对中枢神经系统中脊髓干细胞的搜寻一直聚焦于脊髓深处,从而没有在成年人脊髓中发现放射状神经胶质细胞,这是因为RGCs所处的位置特殊,同时也是因为当时科学家们所能接触到的信息有限。

此外,他们还利用该图谱对成年人脊髓放射状神经胶质细胞的基因表达谱和其他神经干细胞的基因表达谱进行比较,发现它们共享122个基因构成的标记性组合,从而表明这些细胞非常类似于典型的神经干细胞。而且这其中的几个基因一旦发生突变能够造成一些人类疾病发生。这一发现可能为潜在性的基因治疗---即用RGCs产生的更加健康的细胞替换突变的功能失常的脊髓细胞---或者通过激活某些基因以便促进这些细胞重建成年人受损的脊髓网络提供希望。(来源:生物谷)

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