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许晓椿博士:CAR-T如千军万马过独木桥,自动化制造势在必行
2019.03.04
来源:生物探索
阅读数:6098

从患者体内提取具有攻击癌症潜力的免疫细胞,通过体外改造使其带上可以靶向癌细胞的“眼睛”,再回输患者体内特异性地识别并杀伤携带靶点的肿瘤细胞。看似科幻,CAR-T让这一抗癌策略变成了现实。

其实,CAR-T并不是一个新鲜事物。早在90年代就有很多不同的免疫治疗,但是近几年改良的CAR-T技术,作为一种新型细胞疗法成功应用于癌症的临床治疗,开启了基因抗癌治疗的新纪元。在CAR-T技术出现以前,传统的药物治疗目标主要是“延长病人的寿命”,然而CAR-T的出现,让人类看到了彻底治愈癌症的曙光。

淘金热

2017年,两款CAR-T疗法——诺华的Kymriah和Kite(被吉利德收购)的Yescarta先后获得FDA批准上市,在肿瘤免疫治疗史上具有划时代的意义,让2017年成为了真正意义上的CAR-T年,更是由此催生了全球的CAR-T淘金热。

2017年8月30日,诺华公司的Kymriah有幸成为第一个被FDA批准的CAR-T疗法,用于治疗小儿急性淋巴细胞白血病(ALL)。紧接着10月18日,FDA正式批准了全球第二个CAR-T疗法Kite公司的Yescarta上市,用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤。

FDA的接连批准,也给这一领域的公司带来了更大的信心。在全球范围内,CAR-T疗法的临床试验数量正在大幅增加。据美国临床试验注册网站(ClinicalTrials)数据显示,截至2018年12月31日,全球范围内共有超680项CAR-T项目正在临床试验阶段,以中美为首。而这一数字在2016年仅为220项。

“CAR-T这一疗法为癌症治疗带来了巨大的希望,”博雅控股集团董事长许晓椿博士近日在接受生物探索专访时表示,“过去认为干细胞或免疫细胞存储并无用处,如今发现,自体的细胞是有效的治疗疾病的武器。这是一个时代的跨越,细胞治疗会给整个行业带来巨大的变革。”

早在2013年,《Science Translational Medicine》杂志上发表的一篇论文就描述到,细胞疗法成为“下一个医学浪潮”的前景。论文中提到,在过去的80年里,药物的发展发生了巨大变化,从小分子药物时代发展到大分子药物发展时代,再到过去几年来涌起的新浪潮——细胞治疗。细胞治疗有潜力解决一些重要的、尚无法满足的需求,治疗某些致命的疾病,包括糖尿病、癌症和炎症性肠病等。它代表着新的治疗技术,并不是小分子药物和大分子药物所能替代的。

瞄准瓶颈

诺华和Kite Pharma处于全球CAR-T研发第一梯队,上市了全球首个和第二个CAR-T产品,分别定价为47.5万美元和37.3万美元。如果加上检查、住院等费用,这也意味着,每名患者花费将达到80万至150万美元,这对于普通家庭的患者而言无疑是无法承担的。

为什么CAR-T疗法如此昂贵? 这就要从CAR-T的生产制备说起。CAR-T技术涉及到基因工程载体的构建和CAR-T细胞制备两个问题,包括采集患者的免疫细胞、体外细胞培养、转染、扩增和回输等制备和治疗。由于试剂等耗材成本、CAR-T细胞的质控检测成本、细胞产品GMP厂房运营成本、第三方认证和质检的费用都很高,终端成本很难下降,导致落地的价格会很高,这也是诺华和Kite Pharma制定高昂的治疗费用的原因。

许晓椿博士进一步举例解释道,在目前的CAR-T细胞生产工艺中,仅在提取白细胞与T细胞两个环节,就要占用整个GMP生产线几天的时间,其间还会损失大部分细胞,这使得成本居高难下。此外,目前CAR-T细胞制备仍然依赖传统的人工操作,细胞质量和稳定性都难以保证,疗效也会因此大打折扣。

“无论是诺华还是Kite或者其他公司,大家所处的起跑线是差不多的。大家都知道这里有黄金,但是徒手去挖黄金,效率很低。”许晓椿博士一语中的,“全自动化的生产工艺,可摆脱对人工的依赖,减少细胞的浪费,缩短培养时间,解决CAR-T大规模制备的瓶颈。”

拥有多年制药行业经验的许晓椿博士明白,制药行业里面有两个核心的竞争策略,First in Market(最先市场策略)和Best in Market(最佳市场策略)。细胞药物的生产工艺就是药物的一部分,解决CAR-T大规模制备的瓶颈,就能解决整个行业问题。博雅正是从这个角度出发,从几年前就开始关注和介入细胞自动化领域。

日前,博雅控股集团下属子公司ThermoGenesis.(简称TG医疗)自主研发的自动化、封闭式细胞制造X-Series™系列产品的设备部件获得了莱茵cTUVus安全认证标志。我们了解到,cTUVus是TUV莱茵北美认证的标志,是产品进入美国和加拿大市场的重要认证。NRTL(Nationally Recognized Testing Laboratory)采取一系列标准,对产品进行严格检测与相关试验,有效保障产品使用者的健康安全。

许晓椿博士向我们介绍道,此次获得认证的X-Series™系列覆盖细胞分离、纯化、洗涤及制剂等自动化、封闭式细胞制造工艺的多个环节,由自动化单个核细胞分离系统X-LAB®、封闭式细胞清洗与制剂系统X-WASH®以及用于全血或骨髓单个核细胞及血小板快速分离的手术室即时系统PXP® 等组成。

这一系列产品具有改革细胞制造的潜力,满足细胞治疗研究与开发阶段以及大规模商业化生产阶段的不同需求,为市场提供高质量、低成本的自动化细胞制造的新选择。

“细胞治疗现在的瓶颈就是技术无法应用于大众,如果我们能够把生产成本降低到1/3以内,那么对整个社会和行业都是巨大的革新。”许晓椿博士如是说道。

保持创新

CAR-T作为目前肿瘤治疗领域具有颠覆潜力的新兴技术之一,国内也正处于临床试验“孕育”中。据统计,国内至少有成百上千家从事CAR-T研发的企业和机构。除了直接引进美国成熟的产品,还有很多中国本土企业加速自主研发,力争进入第一梯队,实现弯道超车。纵观目前行业内的企业,多是从进度、靶点和适应症等角度出发,试图抢占市场份额,从中分的一杯羹。

就靶点举例来说,目前在研CAR-T主要集中以CD19、CD20、CD22为靶点治疗血液瘤,特别是CD19,占比超过40%。国内临床申请获得受理的产品中,有80%都是以CD19 为靶点,同质化研发程度高。虽然有个别企业另辟蹊径,选择CD19以外的靶点和除白血病、淋巴瘤以外的适应症。但最终药物是否能做出来,我们不得而知。许晓椿博士比喻道,这就好比是千军万马,但都过的是独木桥。

如今,CAR-T按照药物申请上市,必然要通过生物制品质量控制。可以预见,自动化生产是未来的大趋势,一方面可满足监管机构对药品制备的要求,另一方面便于实施工艺优化,在大规模产业生产条件下降低生产成本,才能在竞争中立于不败之地。

自创立以来,博雅一直保持着源源不断地创新力。问及秘诀,许晓椿博士笑着说,要对所做的事业有热情。“我们给自己设立目标,从来不是要赶上这个行业的领军者,而是看未来5-15年行业的需求。比如说我们刚推出的CAR-TXpress™这个平台,能够帮助企业大规模生产高质量、临床级的CAR-T细胞,X-Series™系列产品中的PXP®能够满足手术室迅速的细胞生产与处理,而现在我们已经在酝酿下一代自动化平台。未来的细胞生产机器,或许就像咖啡机一样,只要按一个按钮,以后在医院就可以直接生产出细胞来。”

所以说,创新是一个持续的过程。在许晓椿博士看来,中国肯定能够出像辉瑞这样的制药公司,而且一定是在创新领域产生。他表示,大疆在自动化无人机领域领先,华为在通讯领域领先,阿里在现代商业模式领域领先。很多这些成功的公司,究其根本,一定是在它的领域有很大的创新性,而且都是一些平台性公司。所以当一个企业在这个行业里面整合了足够的资源,且平台具有先进性的时候,距离成功只是一个时间问题。

不忘初心

如何能让更多患者受益于技术的发展,是许晓椿博士一直思考的问题,也是博雅致力于细胞自动化工艺的根本动力。博雅希望通过工艺的改进,能够降低成本,让更多的患者用得上好药、用得起好药。

另外,许晓椿博士还强调,媒体不应该过分夸大宣传细胞治疗。“因为一旦夸大宣传,原本是一件好事也变成坏事了。实际上,细胞治疗有更多的好处和潜在的优势可以发挥出来。但是夸大宣传后,大家就觉得它是‘大力丸’。我们一直担心,这个领域过分炒作之后,劣币会驱逐良币,虚假宣传会替代真正的科学。而很多老百姓本应是受益者,却变成了受害者。”

如今,细胞治疗行业进入了淘金热潮,我们不得不面临一个现实——这当中势必存在大量的好坏参次不齐的产品。但是许晓椿博士建议,从长远角度来看,一定是有技术门槛、坚持不懈地追求创新的公司才能够长期存活下来。

“细胞治疗这个行业是一片蓝海,希望大家更多地关注一家公司的定位和长远追求。” 许晓椿博士指出,“如果你打算做一家仿制药的公司,最终可能就是一家仿制药公司,如果你打算做创新药公司,最终可能就会成为一家创新药公司。”

创业十载,不忘初心。For Better Health,致力于人类健康的改善,是博雅的一直以来的愿景和秉持的初心。许晓椿博士希望,博雅能够站在生命科学技术的前沿,在生命科技领域掀起一个又一个创新的浪潮,为人类健康做出贡献。