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Nature Med: 干细胞助力癌症精准医疗,用于构建靶向药物测试平台
  发布时间:2017/6/28  点击:1271

创建人类结肠癌的有效测试平台是当前面临的一个挑战。

通常情况下,科研人员利用小鼠模型来研究这类疾病,但长期以来都面临着挑战,因为小鼠通常不会发生这种癌症。

6月19日,发表在《Nature Medicine》杂志上的一项研究给人类结肠癌疾病模型的构建和药物测试平台的开发带来了好消息。

 

科学家们开发了首个源于干细胞的人类结肠癌“培养皿中的疾病模型”,利用该模型确定了一种常见遗传病的靶向药物,对人类结肠疾病的个性化治疗具有重要的意义。


源于诱导多能干细胞的结肠类器官(colonic organoids)——理想的人类结肠疾病模型

为了构建人类结肠疾病模型,研究人员尝试了一种新的、有效的方法,他们利用诱导多能干细胞(iPSCs)来获取结肠类器官,而这些诱导多能干细胞来自于两名遗传性结直肠疾病——家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者的皮肤中。

这类患者的WNT信号通路调节基因发生了胚系突变,且大肠细胞形成大量息肉,最终可能会发展成为结肠癌。

 

使用诱导多能干细胞,研究人员开发了结肠类器官的3D结构。通过广泛的基因和免疫组化学分析,他们证实了该结构可密切代表结肠组织系统,且拥有结肠的显著生物学特征,包含干细胞、前体细胞、分化细胞的预期谱系等等。

通过基因组DNA测序、基因表达谱等多种方法的验证,他们发现该结构长出了大量的携带两种不同FAP基因突变的结肠细胞,其中一种突变会使FAP细胞无控制地生长。

拥有这样的特征,意味着该结构模型可用于靶向药物测试试验。


源于诱导多能干细胞的结肠类器官——靶向药物测试的良好平台

利用诱导多能干细胞生产的结肠类器官,拥有较强的WNT活性以及上皮细胞的增殖能力,研究人员也将之用做药物测试模型。

在药物测试试验中,他们还利用无FAP基因突变的志愿者干细胞来创建结肠类器官以作为对照组。

他们发现两种药物——XAV939和雷帕霉素(rapamycin)虽然能显著抑制FAP结肠类器官的增殖,但也显著降低无FAP突变器官的生长,因而这些药物可能会危害健康的结肠组织,从而限制了它们在治疗中的应用。 

而另一种药物——遗传霉素(geneticin)可有效针对异常的WNT活性,降低WNT的过度激活,阻断疾病模型中结肠上皮细胞的增殖,恢复患者异常器官的正常生长,并且对健康的对照组细胞无影响。这说明了这种候选药物在结肠癌个性化治疗中的十分具有潜力。


结语

研究人员认为,他们开发了一个强有力的策略来获取人类结肠类器官。对诱导多能干细胞实施3D-分化策略,开发了“培养皿中的疾病模型”。该模型可用于WNT信号通路相关结肠癌的靶向药物的测试。

此外,他们使用患者的特异性细胞,能够在患者治疗前预测哪些药物可能起作用。

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