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盘点| 肿瘤免疫疗法的100年发展史
  发布时间:2017/11/21  点击:1166

近年来,肿瘤免疫疗法给癌症的治疗带来了奇迹,给人类抗癌史添加了一个又一个的里程碑成果。它治愈了美国前总统卡特的肿瘤,也让7岁急性淋巴性白血病女孩的癌细胞消失,未来它还会帮助更多的患者对抗癌症。

 

 

那么,什么是肿瘤免疫疗法?它的发展史如何?今天我们来探个究竟。

肿瘤免疫疗法是应用免疫学的原理和方法,提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。

肿瘤免疫疗法包括肿瘤疫苗、CAR-T细胞治疗、单克隆抗体类免疫检查点抑制以及小分子抑制剂等。


肿瘤免疫疗法的发展史

肿瘤免疫治疗已经有了100多年的历史。

1893年,美国纽约骨科医生William Coley意外发现术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退,揭开了肿瘤免疫疗法的序幕。

上世纪90年代,斯坦福大学的Irving Weissman教授发现:同时使用IL-2以及CD3抗体,可以让免疫细胞在体外扩增和活化得更充分,发明了CIK(cytokine-induced killer cells,细胞因子激活的杀伤细胞)技术。此后,在CIK技术的基础上,衍生出了很多类似的技术,比如,DC-CIK、CIK-NK技术等等。

2010年,美国FDA批准了人类历史上首个用于前列腺癌的治疗性肿瘤疫苗(sipuleucel-T)上市,肿瘤疫苗开始在免疫疗法领域领跑。

2011年,美国FDA批准了首个免疫检查点抑制剂(anti-CTLA-4单抗,Ipilimumab)上市 ,用于晚期黑色素瘤的二线治疗,标志着肿瘤免疫治疗进入了新时代。

2012年,宾夕法尼亚州科学家、CAR-T细胞治疗的先驱Carl June教授使用第二代CD19 CAR-T细胞治愈了7岁的急性淋巴性白血病女孩Emily。Emily成为了首个细胞免疫疗法治愈的儿童白血病患儿。

2013年,《科学》杂志将免疫疗法评为十大科学突破之首。

2014年,FDA批准了PD-1抗体Keytruda (Pembrolizumab)和Opdivo(Nivolumab)上市,肿瘤免疫疗法彻底成为热劲十足的研发热点。

2015年,美国前总统卡特宣布其肿瘤被PD-1抗体Keytruda治愈。

2016年,FDA批准了PD-L1单抗Tecentriq (atezolizumab)上市,用于治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

2017年,FDA批准了CAR-T细胞治疗Kymriah和Yescarta上市,分别用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL)(25岁以下患者)和治疗在接受至少2种其它治疗方案后无响应或复发的特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。

人类正式进入CAR-T细胞治疗的新时代。


第一个吃螃蟹的人

CAR-T也称为嵌合抗原受体T细胞,通过基因工程改造自身T细胞,增强其持久杀伤肿瘤细胞的能力。医生先从患者的血液中提取免疫T细胞,用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并同时激活T细胞的嵌合抗原受体(CAR),制备成CAR-T细胞。随后在体外培养以及大量扩增CAR-T细胞,并将扩增好的CAR-T细胞回输到患者体内。回输后,需严密监护患者,尤其是控制治疗前几天可能会出现的剧烈反应。

2012年,7岁的Emily Whitehead 在经历过急性淋巴性白血病两次复发后,命悬一线。然而,她的父母并没有放弃,他们找到了宾夕法尼亚儿童医院,以寻求更好的治疗方法。幸运的是,他们了解到宾夕法尼亚大学开发的CART-19技术可能会带来希望,于是决定加入这项临床试验。Emily成为了全球第一个接受试验性CAR-T细胞免疫治疗的儿童。

Emily接受治疗后,一度出现了很严重的副作用。幸运的是,医生找到了可以对症下药的降低免疫反应的药物,战胜了细胞因子风暴,她最终活了下来。治疗第8天,在7岁生日的那天,Emily终于醒来。更令人兴奋的是,检查结果显示,她体内的癌细胞已经彻底消失了。至今,她全身依然没有任何癌细胞。

10岁生日那天,她被美国前总统奥巴马在白宫接见,在Facebook共同创始人兼第一任总裁Sean Parker向癌症中心捐赠免疫治疗研究资金的庆功会上,与Lady Gaga和Katy Perry共舞。Emily是第一个“吃螃蟹”的人,她的故事激励着无数科研工作者投身到CAR-T研究当中。

2017年,因获得显著的缓解率,CAR-T细胞治疗终于通过了FDA审批上市。目前,共有两款CAR-T细胞治疗获得FDA审批上市,其中一款来自诺华公司(Novartis),另一款来自凯特制药(Kite Pharma)。CAR-T细胞治疗的上市审批还在继续,而且范围在不断扩大。据了解,目前诺华公司和凯特制药均已向欧洲药品管理局(EMA)提交上市申请。

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